Placebo και Πόνος
Ε. Αλεξοπούλου – Βραχνού
Η ιστορία της Ιατρικής είναι βασικά µια ιστορία του placebo, καθώς οι περισσότερες θεραπευτικές παρεµβάσεις ανά τους αιώνες, δεν ήταν τίποτε άλλο, από εφαρµογή placebos (αδρανών ουσιών και µεθόδων)1.Η ιατρική αυτή πρακτική προέκυψε από την προσπάθεια να διαπιστωθεί εάν, εφαρµόζοντας «ψεύτικες» ή«αδρανείς» θεραπείες, η βελτίωση που προκύπτει οφείλεται στην φαντασία του ασθενούς ή και σε µια παροδική ύφεση του νοσηρού επεισοδίου. Σήµερα το placebo χρησιµοποιείται ευρέως στην κλινική έρευνα, προκειµένου να πιστοποιηθεί επιστηµονικά µια θεραπεία. Πέραν όµως της έρευνας, γιατροί και νοσηλευτές χρησιµοποιούνplacebos στην καθηµερινή τους κλινική πρακτική για να ευχαριστήσουν και καθησυχάσουν ασθενείς µε άγχος(de Craen et al ’99, Wall ’99). Το φαινόµενο του placebo είναι ουσιαστικά ένα παράδειγµα αλληλεπίδρασης«µυαλού – σώµατος» ή µια απόδειξη για το πώς, η πνευµατική δραστηριότητα µπορεί να επηρεάσει διάφορες παθοφυσιολογικές λειτουργίες (Herrnstein ’60, Levine ’78). To ίδιο ισχύει και για το φαινόµενο Nocebo, το οποίο είναι ακριβώς το αντίθετο του placebo. Δηλαδή η αναµονή µηδενικού ή αρνητικού αποτελέσµατος από τη θεραπεία. Η διαπίστωση αυτή αναβάθµισε το placebo σε ψυχοβιολογικό φαινόµενο, ενώ µέχρι σήµερα, θεωρείτο απλά ένα εργαλείο για κλινικές µελέτες.
Ιστορική αναδροµή
Ο όρος placebo έχει τη ρίζα του στην Λατινική λέξη placebit (θα ευχαριστήσω). Οι Shapiro & Shapiro (‘97) στο εγχειρίδιό τους αναφέρονται σε περίπου 5.000 «φάρµακα», παρασκευάσµατα (theriac, mattioli, mandrake κ.ά) για την αντιµετώπιση κάθε είδους ασθένειας, τόσο από ειδικούς, όσο και από αµφίβολους θεράποντες ή από τους ίδιους τους ασθενείς και το περιβάλλον τους. Λαοί όπως οι Κινέζοι, Σουµέριοι, Ασύριοι, Βαβυλώνιοι κ.ά.εφάρµοζαν τα placebos στην καθηµερινή ζωή.
Οι Parloff (’86) & Moermann (’02) αναφέρουν επίσης περί τις 400 ψυχοθεραπευτικές
µεθόδους, που εφαρµόζονται ακόµα και σήµερα, πέραν της καταξιωµένης ιατρικής. Το κοινό όλων αυτών των ψευδών θεραπευτικών µέσων, πλην εξαιρέσεων (αιµορραγία → πτώση αρτηριακής πίεσης) είναι, ότι δεν έχουν καµία άµεση επίδραση στη νόσο ή το σύµπτωµα, δυνατόν δεν να είναι και επικίνδυνα, λόγω αναβολής της πραγµατικής θεραπείας, παραµένουν όµως σε χρήση διαχρονικά. Ο σκεπτικισµός σχετικά µε τις placeboθεραπείες ξεκίνησε από το 1700 και συνεχίζεται µέχρι σήµερα.
Ωστόσο η έρευνα έφερε πάλι στο προσκήνιο το φαινόµενο placebo και καταλήγει ότι, πέραν των κοινωνικών παραδόσεων και πιστεύω, της εµπιστοσύνης και της σταθερής πεποίθησης και προσδοκίας για το θεραπευτικό αποτέλεσµα των placebo θεραπειών, που διακατέχουν τον ασθενή (Barton 1865, Gallen) αναπτύσσονται και διάφοροι νευροβιολογικοί µηχανισµοί, που είναι υπεύθυνοι για το θετικό (placebo) ή αρνητικό (nocebo)αποτέλεσµα. Επιστήµες όπως η Ψυχολογία, Ψυχοφυσιολογία, Φαρµακολογία, Νευροφυσιολογία, Μοριακή Βιολογία και Νευροαπεικονιστική, εµπλέκονται στην προσπάθεια ερµηνείας του φαινοµένου.
Ορισµοί
Στο Pubmed βρίσκει κανείς πάνω από 120.000 άρθρα σχετικά µε το placebo σε όλα δε αναφέρονται και οι δυο όροι δηλ. placebo effect & placebo response. Placebo αποτέλεσµα (effect): το αποτέλεσµα που προκύπτει µετά τη χορήγηση θεραπείας µε placebo. Placebo αποτέλεσµα (effect) στον πόνο: η διαφορά του µέσου αναλγητικού αποτελέσµατος µεταξύ δυο οµάδων, µιας που έλαβε placebo και µιας που δεν έλαβε καµία θεραπεία. Οι ψυχολόγοι το αναφέρουν ως το ψυχολογικό φαινόµενο που εµπεριέχει προσδοκία και επιθυµία για κλινική βελτίωση (Kirsch ’99). O Βrody (2000), κύριος εκπρόσωπός τους, τονίζει τη σηµασία των συµβολισµών και ορίζει το placebo, ως το σύνολο των µεταβολών που επισυµβαίνουν στην ενότητα µυαλού – σώµατος, σαν αποτέλεσµα της σηµασίας που αποδίδει κάποιος, σε ένα γεγονός ή σε µια θεραπευτική διαδικασία.
Μερικοί ερευνητές προσπάθησαν να διακρίνουν τον όρο placebo αποτέλεσµα (effect)
από τον όρο placebo ανταπόκριση (response) µε τον τελευταίο να περιγράφει αυστηρά το ψυχοβιολογικό φαινόµενο (Hoffman ’05) και πιο συγκεκριµένα placebo ανταπόκριση (response για τον πόνο), την ανακούφιση η οποία βασίζεται στην προσδοκία για την αποτελεσµατικότητα µιας θεραπείας.
Ωστόσο ακόµη και σήµερα οι δύο όροι (effect & response) συγχέονται και αυτό γιατί, δεν υπήρξε µέχρι πρόσφατα ενδιαφέρον, για την ερµηνεία του placebo σαν αυτόνοµη οντότητα. Το ενδιαφέρον ήταν προσανατολισµένο πιο πολύ στην απόδειξη της υπεροχής ενός νέου φαρµάκου ή τεχνικής έναντυ του placebo (δηλαδή το placebo ήταν µόνο ένα εργαλείο της κλινικής έρευνας). Σήµερα και οι δυο όροι (effect & response)χρησιµοποιούνται αδιακρίτως (Colloca et al ’08).
Για την µεν κλινική έρευνα σηµαίνουν κάθε βελτίωση που προκύπτει στην οµάδα που έλαβε placebo ανεξάρτητα εάν η βελτίωση αυτή, οφείλεται σε παροδική ύφεση, σύγκλιση των ακραίων τιµών στον µέσο όρο µετά από επανειλληµένες µετρήσεις (στατιστικός όρος), πιστεύω, προκαταλήψεις, συγχορήγηση άλλων θεραπειών κλπ. ή στο ψυχοβιολογικό φαινόµενο. Ο Benedetti (’09) όµως, ο οποίος κατ’εξοχήν ασχολείται µε την έρευνα τουplacebo, προτείνει να περιγράφεται και µε τους δυο όρους, µόνο το ψυχοβιολογικό φαινόµενο είτε αυτό αφορά σε ένα άτοµο είτε σε µια οµάδα που έλαβε placebo. Θα πρέπει να αναφερθεί ωστόσο και το σχετικό µε τοplacebo & nocebo αποτέλεσµα (placebo related effect – nocebo related effect), όπου δεν χορηγείται µεν κανένα«ψευδές» φάρµακο, όµως το ψυχολογικό κλίµα που περιβάλλει τη θεραπεία, συνοδοί παράγοντες (σχήµα χαπιού, µέγεθος, χρώµα κ.ά), συµβολισµοί, λεκτική επικοινωνία (θετικές – αρνητικές συστάσεις), παρουσίαση(marketing) κλπ. επηρεάζουν το αποτέλεσµα (Benedetti ’08). H ανοιχτή χορήγηση ενός πραγµατικού φαρµάκου εµπεριέχει το σχετικό µε placebo στοιχείο. Αντίθετα η κρυφή χορήγηση δεν καλλιεργεί προσδοκία στον ασθενή.Η διαφορά του αποτελέσµατος µεταξύ της ανοιχτής και κρυφής χορήγησης αποτελεί κατά τον Colloca και συν(‘04) το σχετικό µε το placebo αποτέλεσµα.
Το Placebo στην κλινική έρευνα
Το placebo έχει εισαχθεί στις Κλινικές µελέτες (1) από το 1900 και σήµερα αποτελεί την καρδιά της κλινικής έρευνας, δεδοµένου ότι η βασισµένη σε ενδείξεις ιατρική, στηρίζεται στην απόδειξη της υπεροχής µιας θεραπείας, έναντι του placebo (Κaptchuk ’98). Προβλήµατα που προέκυψαν από τον σχεδιασµό των µελετών, το έθεσαν κατά καιρούς σε αµφισβήτηση
• Συχνά ασθενείς οι οποίοι λαµβάνουν placebo βελτιώνονται, χωρίς να είναι βέβαιο ότι η βελτίωση αυτή,οφείλεται στο placebo και όχι στην αντικειµενική εξέλιξη του χρόνιου επώδυνου συνδρόµου, το οποίο εµφανίζει εξάρσεις και υφέσεις. Απαραίτητη είναι εποµένως η εισαγωγή στις µελέτες οµάδας ασθενών, που να µη λαµβάνουν οποιαδήποτε θεραπεία.
• Aκόµη και µη αποτελεσµατικές θεραπείες ή placebo, εάν χορηγηθούν κατά τη διάρκεια της µεγίστης ενόχλησης είναι δυνατόν να θεωρηθούν ψευδώς αποτελεσµατικές, δεδοµένου ότι, υπάρχει πάντα βελτίωση µετά από ένα οξύ επεισόδιο πόνου ή µετά από απλή επίσκεψη στον ειδικό (Whitney et al, Van Korll et al ’92)
• Προκειµένου να εκτιµηθεί σταθερά το αποτέλεσµα του placebo, το µοντέλο του πόνου θα πρέπει να είναι σταθερά αναπαραγόµενο (Benedetti ’96, Levine ’78, ’79). Επικρατέστερα µοντέλα κλινικού πόνου είναι ο πόνος µετά θωρακοτοµή, εξαγωγή οδόντος και ίσχαιµη περίδεση. Οι µελέτες του Βenedetti τεκµηριώνουν µεν την αναλγητική απάντηση των ασθενών που έλαβαν placebo (27% ίσχαιµη περίδεση, 40% εξαγωγή, 35%θωρακοτοµή), δεν καθορίζεται όµως το µέγεθος της αναλγητικής απάντησης.
• Η µετά -ανάλυση των αποτελεσµάτων 29 µελετών (Ηrobjartsson ’01), 23 µελετών (Cohen ’02) και 14 µελετών (Vase ’02) δείχνει ότι, το µέγεθος της placebo ανταπόκρισης επηρεάζεται και από το εάν ο πληθυσµός που ελέγχεται συµµετέχει σε κλινικές µελέτες ή εάν το placebo τους χορηγείται για τη διερεύνηση των µηχανισµών του, δεδοµένου ότι το είδος της πληροφορίας που τους παρέχεται και η καλλιέργεια προσδοκίας, διαφέρουν.
• Σύµφωνα µε τη διακύρηξη του Ελσίνκι (WHO 2000), η χρήση του placebo δεν απαγορεύεται εφόσον ο ασθενής ενηµερωθεί ότι συµµετέχει σε κλινική
µελέτη, η οποία θα βοηθήσει στην επιστηµονική έρευνα, δεν του προκαλεί
βλάβη, ενώ παράλληλα δεν έχει αποδειχθεί η άριστη θεραπεία.
• Η καθιέρωση του µοντέλου «κρυφής – ανοιχτής» χορήγησης του ίδιου φαρµάκου για τον έλεγχο της αναλγητικής του απόδοσης, καλύπτει την Ηθική και Δεοντολογία. Δεδοµένου ότι ο ασθενής δεν στερείται θεραπείας, ενώ ελέγχεται καλύτερα και η placebo διάσταση ενός ενεργού φαρµάκου (D. Finniss, F. Benedetti, ’05).
• H κλινική έρευνα χρησιµοποιεί επίσης σήµερα το pladebo στη φάση ΙΙ και φάση ΙΙΙ των διπλών – τυφλών,τυχαιοποιηµένων, ελεγχόµενων µε placebo µελετών (RCTs). Αυτός ο σχεδιασµός παρέχει τη δυνατότητα αποµάκρυνσης όλων εκείνων των παραγόντων που επηρεάζουν το placebo αποτέλεσµα (σχετικά µε τις µελέτες βλ. στο τέλος του κεφαλαίου).
• To NNT του placebo είναι 7(Ηunsley & Westmacott ’07)
Ερµηνεία του placebo
Οι κλινικές µελέτες δεν αποτελούν το καλύτερο µοντέλο για την ερµηνεία του φαινοµένου και την κατανόηση των µηχανισµών του. Η σύγχρονη έρευνα καταλήγει ότι υπάρχουν διάφορα placebo αποτελέσµατα, µε τη συµµετοχή διάφορων βιολογικών µηχανισµών και την ενεργοποίηση διάφορων ενδογενών κυκλωµάτων,ανάλογα µε τη νόσο, τη θεραπεία, το περιβάλλον του ασθενούς και την προσωπικότητά του. Ο πόνος, η κατάθλιψη, η νόσος Parkinson είναι µερικές από τις νοσολογικές οντότητες στις οποίες εκφράζεται σαφώς τοplacebo αποτέλεσµα, σε αντίστοιχες µελέτες των Benedetti & Kirsch. Η γνώση δε, η σχετική µε τους νευροβιολογικούς µηχανισµούς, προέρχεται κυρίως από το πεδίο του πόνου και της αναλγησίας. Κοινοί και κύριοι παράγοντες, που ανήκουν στο συνειδητό (conscious) ή στο ασυνείδητο (unconscious), και καθορίζουν την εµφάνιση, αλλά και το µέγεθος του placebo αποτελέσµατος είναι, η προσδοκία (expectancy) και η προδιαµόρφωση – σύζευξη (preconditioning – conditioning).
• Προσδοκία (expectancy): Ανήκει στις συνειδητές διαδικασίες. Της αποδίδεται κεντρικός ρόλος (κλειδί της placebo αναλγησίας, Fields 2000), τροποποιεί δε τη συµπεριφορά του ασθενούς έναντι της θεραπείας. Δεν δρα
µόνη της, αλλά ενισχύεται από τη µνήµη, τα κίνητρα, την ελπίδα, την
εµπιστοσύνη και την ιατρική παρακολούθηση (Hawthorne effect). Aπό νευροφυσιολογική άποψη, η προσδοκία ενεργοποιεί τον µηχανισµό του άγχους και του συστήµατος ανταµοιβής (reward mechanism). Το σύστηµα ανταµοιβής περικλείει νευρωνικά κυκλώµατα που συνδέουν γνωστικές – συναισθηµατικές και κινητικές απαντήσεις. Ο nucleus acumbens είναι η καρδιά του συστήµατος ανταµοιβής, εδράζεται στα βασικά γάγγλια και κύριος νευροδιαβιβαστής του, είναι η ντοπαµίνη, δέχεται δε µηνύµατα από το στέλεχος(ventral tegmental area) και από τον (orbitofrontal cortex) προµετωπιαίο λοβό, την αµυγδαλή (amygdala),καθώς και άλλες θαλαµικές, υπερθαλαµικές και υποθαλαµικές δοµές (PAG). Στον nucleus accumbensδιαµορφώνεται το µέγεθος της προσδοκίας και η αντίληψη της απόκλισης από το αναµενόµενο.
• Conditioning (προγύµναση – σύζευξη – προδιαµόρφωση): Ο συνδυασµός ενός ερεθίσµατος σταθερού(unconditioned) π.χ. φαρµακευτική ουσία ή φυσιολογικός ορός, µε ένα διαµορφωνόµενο από τον ερευνητή ερέθισµα (conditioned) π.χ. σχήµα, οσµή, χρώµα, σύσταση κλπ, επηρεάζει το placebo αποτέλεσµα. Κλασικό παράδειγµα της επίδρασης της σύζευξης (conditioning) είναι η µεγαλύτερη αποτελεσµατικότητα τουplacebo στον πόνο, εάν αυτό δοθεί µετά από προηγούµενες χορηγήσεις αναλγητικού (Αmanzio & Benedetti ’99) ή ο συνδυασµός του placebo µε ένα λιγότερο επώδυνο ερέθισµα, ενισχύει την θετική απάντηση του placebo (πειράµατα Voudouris ’89, ;90). Μπορούµε λοιπόν να πούµε ότι η placeboαπάντηση είναι µια διαδικασία που διδάσκεται (learning phenomenon) µε τη συµµετοχή σύµπλοκων γνωσιακών λειτουργιών. Η προσδοκία όµως και ο λεκτικός επηρεασµός (suggestions) είναι απαραίτητα στοιχεία για την placebo απάντηση και δρουν αθροιστικά στη σύζευξη (Stewart – Williams & Podd ’04), ενώ όταν αίρεται η προσδοκία, το placebo αποτέλεσµα φθίνει, έστω και εάν έχει προηγηθεί σύζευξη(Montgomery, Kirsch ’97). H placebo απάντηση µετά από σύζευξη και προεκγύµναση (conditioning) δεν είναι πάντα συνειδητή διαδικασία. Η απάντηση π.χ. του ενδοκρινικού και ανοσοποιητικού συστήµατος είναι ασυνείδητη. Η προσδοκία εδώ δεν παίζει ρόλο. Ακόµα και εάν αυτή δεν καλλιεργηθεί, έχουµε ένα µικρό ποσοστό
placebo ανταπόκρισης (Benedetti ’99). Το γεγονός αυτό αποδεικνύει ότι όταν
το ερέθισµα π.χ. πόνος, διαταράσσει την φυσιολογική κατάσταση του οργανισµού, η ασυνείδητη placeboαπάντηση, είναι µια προσπάθεια διατήρησης της οµοιόστασης.
• Η προσωπικότητα του ασθενούς (optimism – pessimism) επηρεάζει την placebo ανταπόκριση, εφόσον έχουν δοθεί θετικές συστάσεις (Geers & συν ’07).
• Η προηγούµενη εµπειρία και η ατοµική δυνατότητα του συστήµατος ανταµοιβής (ντοπαµινεργική δραστηριότητα στον nucleus accubens) καθιστούν µερικoύς ασθενείς θετικότερους από άλλους στην placeboανταπόκριση. Ωστόσο η έρευνα σε γενετικό και ψυχοκοινωνικό επίπεδο συνεχίζεται
• Η κοινή τοπογραφία στον εγκέφαλο των συναισθηµάτων του πόνου, της χάραξης στρατηγικής, της απάντησης σε εξωγενείς προσδοκίες (σχετικά µε placebo αποτέλεσµα) και του placebo, δείχνει ότι, το τελευταίο υπόκειται σε έλεγχο από ανώτερα κίνητρα.
• Η δυνατότητα του ανθρώπινου είδους για placebo ανταπόκριση ή σχετική µε placebo ανταπόκριση είναι αποτέλεσµα της ψυχοκοινωνικής του εξέλιξης και έχει σχέση µε την καλλιέργεια της ελπίδας, της εµπιστοσύνης,της φροντίδας και των κοινωνικών πιστεύω µιας οµάδας, χαρακτηρίζεται δε σαν ένα «ενδογενές σύστηµα Υγείας» (Evans ’03, Humphrey ’02)
To placebo στον πόνο
• Η placebo αναλγησία είναι το πλέον µελετηµένο µοντέλο placebo ανταπόκρισης. Βασικός λόγος είναι ότι ο πόνος είναι µια υποκειµενική εµπειρία η οποία δέχεται την µεγαλύτερη ψυχοκοινωνική τροποποίηση. Ο Beecher (’50 – ’55) µε τις παρατηρήσεις του κατά τη διάρκεια του Β’ Παγκοσµίου Πολέµου, και εν συνεχεία µε τη δηµοσίευση 15 µελετών, πρώτος διαπίστωσε την placebo αναλγησία (ελάττωση του οξέος πόνου κατά 50% στο 15 – 53% των τραυµατιών).
• Ο σχεδιασµός των µελετών παίζει καθοριστικό ρόλο για την έρευνα της placebo αναλγησίας
• Το µέγεθος της placebo αναλγησίας επηρεάζεται από τις λεκτικές συστάσεις
και την προηγούµενη ατοµική εµπειρία πόνου. Οι λεκτικές συστάσεις, που καλλιεργούν συγκεκριµένες προσδοκίες, προκαλούν µεγαλύτερη placebo απάντηση. Αυτό αποδεικνύεται και µε την µειωµένη απόδοση των αναλγητικών, όταν αυτά χορηγούνται αιφνιδίως ή κρυφά (Αmanzio ’07)
Νευροβιολογία της placebo αναλγησίας
Η χορήγηση placebo ενεργοποιεί το ενδογενές σύστηµα αναλγησίας. Α) Το ενδογενές οπιεργικό σύστηµα είναι ο κύριος µηχανισµός (Colloca & Benedetti ’05) ωστόσο και άλλοι µη – οπιεργικοί µηχανισµοί ενεργοποιούνται παράλληλα (Μillan ’02) -H συµµετοχή του Οπιεργικού συστήµατος διαπιστώθηκε µε την αναστροφή τηςplacebo αναλγησίας µε ναλοξόνη, τη χορήγηση προγλουµίδης (ανταγωνιστής της χολοκυστοκίνης (cck), η οποία ανταγωνίζεται τα οπιοειδή) και την επίτευξη καλύτερης placebo αναλγησίας, την µέτρηση των ενδορφινών στο ΕΝΥ κ.ά . Χρησιµοποιήθηκαν επίσης ραδιοαπεικονιστικές µέθοδοι (PET, fMRI) για τον εντοπισµό των περιοχών του εγκεφάλου που εµπλέκονται στην placebo αναλγησία
(D. Wager ’05).
Περιοχές πλούσιες σε υποδοχείς οπιοειδών που ενεργοποιούνται µετά την χορήγηση placebo είναι: ηperiaqueductal grey (PAG), o dorsal raphe, o nuncleus coneiformis, η amygdale, ο orbitofrontal cortex, η insula, o rostral anterior cingulate και o lateral prefrontal cortex. Η χορήγηση placebo αυξάνει την λειτουργική αλληλεπίδραση µεταξύ της PAG και του rostral anterior cingulate cortex (ACC) καθώς µεταξύ του limbic systemκαι του prefrontal cortex (DLPFC). -H καλλιέργεια προσδοκίας και οι συστάσεις ενεργοποιούν το οπιεργικό σύστηµα. Αυτό το placebo αποτέλεσµα αναστρέφεται από τη ναλοξόνη. Αντίθετα αν προηγηθεί διαδικασία προεκγύµανσης µε µη – οπιοειδές φάρµακο (π.χ. κετολοράκη), το placebo αποτέλεσµα δεν αναστρέφεται από τη ναλοξόνη και αποδίδεται στην ενεργοποίηση άλλων συστηµάτων. Β). Η placebo αναλγησία εξαρτάται από τη λειτουργικότητα και επάρκεια του συστήµατος ανταµοιβής (ντοπαµινεργική διαβίβαση). Η µεγαλύτερη placeboαναλγησία επιτυγχάνεται στους ασθενείς που πιστεύουν ότι θα λάβουν ενεργό
φάρµακο ή έχει γίνει σύζευξη του placebo µε ενεργό φάρµακο (Scott et al ’07).
Mελέτες µε f MRI & PET έδειξαν αυξηµένη δραστηριότητα στα ventral basal gaglia συµπεριλαµβανοµένου του nucleus accumbens. Η ενεργοποίηση του nucleus accumbens ευθύνεται για το 25% της placeboαναλγησίας. Αντίθετα στο nocebo φαινόµενο έχουµε µειωµένη δραστηριότητα στην αντίστοιχη περιοχή.
Ανακεφαλαιώνοντας, όταν χορηγούµε placebo έχουµε µειωµένη δραστηριότητα στις anterior cingulate, cortex),αυξηµένη δραστηριότητα στις περιοχές που εµπλέκονται µε την προσδοκία, πληροφορίες σχετικά µε αυτή, την εκτίµησή της και την ανάκλισή της (οrbitofrontal contex, dorsolateral prefrontal cortex, rostral anterior cingulated cortex & PAG) και αυξηµένη δραστηριότητα στο σύστηµα ανταµοιβής (nucleus accumbens) (2).
Nocebo –υπεραλγία
• Το nocebo φαινόµενο είναι πολύ συχνό στην καθηµερινή κλινική πρακτική (Βenedetti & συν ’07). Κλασικά παραδείγµατα είναι η επίταση του πόνου µετά την ανακοίνωση αρνητικής διάγνωσης, τη διακοπή κάποιας θεραπείας, την εµφάνιση παρενεργειών, τις αρνητικές πληροφορίες από τα MME κ.ά.
• Η χορήγηση «ανενεργού» φαρµάκου συνδεόµενου µε αρνητικές συστάσεις, οδηγεί σε υπεραλγία. Η «ανοιχτή –κλειστή» διακοπή µιας θεραπείας π.χ. της Μορφίνης ΜΤΧ, οδηγεί σε αύξηση των αναγκών σε αναλγητικά,στους ασθενείς που ανήκουν στην οµάδα της «ανοιχτής» διακοπής (Colloca ’04), δεδοµένου ότι σε αυτούς καλλιεργείται φόβος και αρνητική προσδοκία.
• Σήµερα για λόγους ηθικής το nocebo φαινόµενο µελετάται, χωρίς τη χορήγηση «ανεργού» φαρµάκου, αλλά µόνο µε τη χρήση αρνητικών συστάσεων (σχετικό µε nocebo αποτέλεσµα).
• Οι αρνητικές προσδοκίες αυξάνουν τη δραστηριότητα (fMRI) σε περιοχές του εγκεφάλου σχετικές µε τη διαβίβαση του πόνου (ACC, DLPFC, insula thalamus) και ελαττώνουν δραστηριότητες στον nucleus accumbens.
• Κύριος διαβιβαστής της nocebo – υπεραλγησίας είναι η χολοκυστοκίνη (CCK). Η δράση της CCK είναι αντιοπιεργική στην rostral ventromedial
medulla (RVM), ενώ ενεργοποιεί διεγερτικά για τον πόνο κυκλώµατα (RVM
→ NM)
• Η nocebo – υπεραλγία έχει σχέση µε τον µηχανισµό του άγχους (stress) του οφειλόµενου στον πόνο (anxiety induced hyperalgesia), ενώ δεν έχει σχέση µε τον µηχανισµό του άγχους από άλλη αιτία, το οποίο µέσω οπιεργικής διαβίβασης, προκαλεί αντίθετα, αναλγησία (stress induced analgesia).
• H απόδειξη εµπλοκής της CCK προέρχεται από την πειραµατική χορήγηση προγλουµίδης, αναστολέα της CCK (0.5mg – 5mg), η οποία αναστρέφει την nocebo – υπεραλγία και διακόπτει τον CCK-εργικό δεσµό µεταξύ άγχους και πόνο. Η προγλουµίδη δεν αναστρέφει τον βασικό πόνο αλλά µόνο την nocebo υπεραλγία.
To placebo στην Κλινική πράξη – Ζητήµατα Ηθικής
Αρχές που πρέπει να διέπουν τη χορήγηση του placebo για θεραπευτικούς λόγους είναι:
• Δεν υπάρχει ικανή πληροφορία που να τεκµηριώνει τον βαθµό απόδοσης του placebo στην κλινική πρακτική
• Έρευνα 35 χρόνων ωστόσο, έχει αποδώσει πολλά επιστηµονικά δεδοµένα, σχετικά µε την placebo αναλγησία
• Η εξαπάτηση του ασθενούς απαγορεύεται, εκτός και αν η στέρησή της προκαλεί µεγαλύτερη βλάβη
• Δεν έχουµε το δικαίωµα να στερήσουµε από τον ασθενή τη δυνατότητα αξιοποίησης των µηχανισµών αυτοϊασής του. (Dan Moermann ’05)
• Θετικοί χειρισµοί και συστάσεις, που ενισχύουν την προσδοκία, στα πλαίσια της Ηθικής και Δεοντολογίας,ευοδώνουν την placebo διάσταση µιας θεραπείας, και µεγιστοποιούν το όφελος από αυτή. π.χ. θετικοί χειρισµοί είναι η ενηµέρωση του ασθενούς για τα ποσοστά επιτυχίας ενός φαρµάκου, η καλλιέργεια θετικής στάσης τους ασθενούς κλπ
• Εκπαίδευση των ειδικών για ανάπτυξη σχέσης εµπιστοσύνης µεταξύ θεράποντα – ασθενούς
• Εκµεταλλευόµενοι την placebo διάσταση, ίσως στο µέλλον ελαττώσουµε τις δόσεις των φαρµάκων
• Ασθενείς µε επηρεασµένη λειτουργία του προµετωπιαίου λοβού (prefrontal cortex) όπως συµβαίνει στην νόσο Alzheimer, και τη γεροντική άνοια, δεν διαθέτουν τη δυνατότηα της placebo αναλγησίας. Με δοδοµένη τη γήρανση του πληθυσµού θα πρέπει να αναθεωρήσουµε τη στάση µας απέναντι στον χειρισµό του πόνου των υπερηλίκων
(1) Κλινικές µελέτες (ορισµοί)
Διπλή – τυφλή: ασθενής και ερευνητής δεν γνωρίζουν τη χορήγηση placebo Mονή – τυφλή: ο ασθενής µόνο,δεν γνωρίζει τη χορήγηση placebo Eνεργό placebo: ανενεργές φάρµακο που µιµείται µόνο τις παρενέργειες ενός πραγµατικού φαρµάκου Φάσεις µελετών: Φάση Ι.: 20-80 άτοµα – έλεγχος δόσης, µεταβολισµού, παρενεργειών,αποβολής Φάση ΙΙ: 100-300 άτοµα νοσούντα – έλεγχος ασφάλειας και απόδοσης φαρµάκου σε σχέση µε τοplacebo Φάση ΙΙ: 1000 – 3000 άτοµα νοσούντα – έλεγχος απόδοσης φαρµάκου και συχνότητα παρενεργειών σε σχέση µε το placebo Φάση ΙV: το φάρµακο έχει γίνει ήδη αποδεκτό – ειδικοί πληθυσµοί – επιπτώσεις µακράς χορήγησης – βελτίωση χρήσης κ.ά. «Πραγµατική» µελέτη (pragmatic): έλεγχος της πραγµατικής απόδοσης µιας θεραπείας για τη δεδοµένη νόσο «Επεξηγηµατική» µελέτη (explanatory): έρευνα των βιολογικών µηχανισµών του συµπτώµατος ή της δράσης του φαρµάκου «Διασταυρούµενη» (crossover) µελέτη: ο ίδιος ασθενής λαµβάνει πότε φάρµακο και πότε placebo (Louis ’87)
πλεονέκτηµα:-µικρότερος αριθµός ασθενών -µικρότερη ποικιλοµορφία συµπτωµάτων
περιορισµοί:-αν η θεραπεία επιφέρει αλλαγές δεν προλαβαίνουν να αποµακρυνθούν, όταν δοθεί πλέον placebo (carry – over – effect)
-µακρός χρόνος µελέτης -εάν η νόσος µεταβληθεί εξακολουθεί η χορήγηση φαρµάκου ή placebo -αν το placebo επιφέρει αλλαγές, επιδρούν στο φάρµακο
Έτσι εισήχθησαν οι κλινικές µελέτες δύο σταδίων (two stage), όπου στο δεύτερο στάδιο αποµακρύνονται οι placebo θετικοί (responders) ασθενείς.
«Τυχαιοποιηµένη» µελέτη (randomized): διαφορετικοί ασθενείς λαµβάνουν φάρµακο ή placebo
(2) DaPFC (prefrontal cortex): φλοιώδης δοµή υπεύθυνη για τη χάραξη στρατηγικής έναντι του πόνου, αξιολόγηση πληροφοριών, ενεργό µνήµη και µετάθεση προσοχής Periaqueductal grey (PAG): στο µεσεγκέφαλο, η µεγαλύτερη δεξαµενή οπιοειδών Limbic neuromatrix: ACC, MCC, insula, amygdale, MITN). ACC (anterior cingulated cortex): περιοχή υπεύθυνη για τη συναισθηµατική µνήµη, ρύθµιση της αυτόνοµης απάντησης και της κατάθλιψης στον πόνο.
Βιβλιογραφία:
1 F. Benedetti: Placebo effects, Oxford Univ.Press ‘09
2 The powerfull Placebo: From Ancient Priest to modern Physician., Shapiro A & Shapiro E., John Hopkins Univ. Press ‘97
3 Levine ID, Gorton NC, Field H. The mechanism of Placebo analgesia, Lancet ’78, 2, 654-57
4 Calloca L & Benedetti F ’06, Pain 124, 126-33
5 What to learn from in vivo opiergic brain imaging? T. Spenger, Eu. I. Pain J. (’05)
6 No place for placebo when treating Pain Ethics Form Pain Medicine Vol. 5 (’05)
Eρωτήσεις:
1 Δώσε τον ορισµό του Placebo στις Κλινικές Μελέτες και του Placebo ως φαινοµένου – Δώσε τον ορισµό του Nocebo
2 Ποιοι παράγοντες επηρεάζουν την Placebo απάντηση;
3 Ποιοι νευροβιολογικοί µηχανισµοί εµπλέκονται στο Placebo και ποιοι στο Nocebo φαινόµενο;
